ワークショップ

一覧　トップ

ヒトがんにおけるミスマッチ修復欠損とその標的遺伝子：清水憲二^１、池田雅彦^１、２、折茂英生^３、松原長秀^１、２、高嶌寛年^１、２、田中紀章^２、木村彰方^４、島田隆^３（^１岡山大・医・遺伝子・^２一外・^３日本医大・生化分子生物・^４東医歯大・難治研）

Defects in mismatch-repair system and their target genes in human cancers : Kenji SHIMIZU¹, Masahiko IKEDA^1,2, Hideo ORIMO³, Nagahide MATSUBARA^1,2, Hirotoshi TAKASHIMA^1,2, Noriaki TANAKA², Akinori KIMURA⁴, Takashi SHIMADA³ (¹Dept. Mol. Genet., ²Dept. 1st Surg., Okayama Univ. Med Sch., ³Dept. Biochem. Mol. Biol., Nippon Med. Sch., ⁴Div. Adult Dis., Med. Res. Inst., Tokyo Med. Dent. Univ.)

DNAの塩基対ミスマッチ修復機構は全ての生命体で高度に保存された遺伝子維持機構で、その破綻は遺伝性非腺腫性大腸癌の原因の一つであることが確認されている。これまでにhMSH2, hMLH1を主とした修復遺伝子欠損はTGFベーター受容体やBAX等の遺伝子のフレームシフト変異を起こし、これらを不活化することが知られていた。我々はマイクロサテライト配列の不安定性を示す孤発性の大腸癌や胃癌において細胞周期調節因子で癌遺伝子ともなるE2F4 遺伝子エキソン内のCAGリピート数の変異を発見し、さらにこの変異はミスマッチ修復遺伝子hMSH3の不活化変異と密接に連関することを見い出した。CAGリピートの減少したE2F4遺伝子産物は転写活性化能が高まり、c-myc 遺伝子などの発現が昂進するという知見も得ている。以上の事実は、癌におけるミスマッチ修復遺伝子の欠損は癌抑制に関わる遺伝子の不活化だけでなく、プロト癌遺伝子の活性化も標的になることを明らかにしたものである。本ワークショップではこれらの具体的なデータと我々が提唱した癌進展についてのMutational Cascade Modelを紹介し、討論に供したい。