ポスターセッション

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ピリジン環エポキサイドの化学的特性と遺伝子傷害性：佐伯憲一¹, 川添　豊¹, 羽倉昌志²（¹名市大・薬, ²エーザイ・安全性研）

Chemical reactivity and genotoxicity of arene oxides on pyridine moiety: Ken-ichi SAEKI¹, Yutaka KAWAZOE¹, Atsushi HAKURA² (¹Fac. Pharm. Sci., Nagoya City Univ., ²Drug Safety Res. Lab., Eisai Co., Ltd.)

【目的】我々はこれまでに、ラットに対し肝発癌性を有するキノリン (Q) をはじめとするピリジン環縮合多環芳香族類の遺伝子傷害性発現機構について検討を行い、ピリジン環における 1,4-hydration 後の酸化的代謝により生じた 2,3-epoxide (enamine epoxide) が遺伝子傷害性に深く関与していることを明らかにしてきた。今回更に、1,2-hydration 後に生じると考えられる 3,4-epoxide の反応性及び遺伝子傷害性についてモデル化合物を用いて検討した。
【結果及び考察】Q 及び benzo[f]quinoline (BQ) のピリジン環 3,4-epoxide のモデル化合物として各々のN-CN-2-MeO-3,4-epoxide 誘導体 (Q-E 及び BQ-E) を合成した。Q-E 及び BQ-E の NH₂ 基及び SH 基との反応性を検討した結果、NH₂ 化合物では何れもベンジル位に NH₂ 基が攻撃した付加体が選択的に得られた。一方、SH 化合物では、epoxide が Bay-region に存在する BQ-E の場合には選択的にβ位への付加体が得られたのに対し、立体障害が小さい Q-E の場合にはβ位付加体とベンジル位付加体が約 2: 1 の割合で得られた。これらの epoxide の変異原性を Ames 試験にて検討した結果、BQ-E は非常に強い変異原性を示したのに対し、Q-E は弱い変異原性しか示さなかった。以上の結果より、ピリジン環部位の 1,2-hydrated 3,4-epoxide はその epoxide が Bay-region に存在する場合には S_N 1 的に核酸塩基と反応し、強い遺伝子傷害性を発現する可能性が示唆された。（共同研究者）平野 志樹（名市大・薬）