一般演題

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TAS-103 (DNA トポイソメレースI,II 阻害剤)によるアポトーシス誘導メカニズムの解析：花岡孝臣¹,大山友子²,宇津木輝弘³,山田雄次³,佐藤孝明^1,2（¹理研・分子腫瘍,²コロンビア大,³大鵬薬品・創薬セ・第一）

Investigation of mechanisms of apoptosis induced by a dual inhibitor of DNA topoisomerase I and II(TAS-103): Takaomi HANAOKA¹, Tomoko OHYAMA², Teruhiro UTSUGI³, Yuji YAMADA³ and Taka-Aki SATO^1,2 (¹RIKEN, Mol.,Onco., ²Columbia Univ., ³Taiho Pharma Co., LTD)

TAS-103（DNAトポイソメラーゼI, II 阻害剤）は、多種多様のヒト癌細胞に対して細胞毒性活性をもつ。TAS-103 の細胞毒性は、他のトポイソメラーゼ阻害剤と同様にアポトーシスと考えられるが、TAS-103 誘導アポトーシスのシグナル伝達経路は不明である。TAS-103 によるアポトーシス誘導メカニズムを解析するためにTAS-103によるアポトーシスとBcl-2 family , Caspase family の関連について検討を行った。Bax, Bcl-2 の発現レベルとTAS-103の細胞毒性には強い相関は認められなかったが、一部のBcl-2高発現細胞において、細胞毒性活性の低い傾向が認められた。また、Bcl-2を強制発現させたAZ521細胞（human gastric cancer）に対してIC50値が、vector をtransfection した細胞と比較して6.7倍上昇し、Bcl-2 はTAS-103 の細胞毒性活性を抑制した。また、TAS-103 添加後17時間後にDNA fragmentation が観察され、24時間後にnucleocondensation がみられた。さらに、Caspase 1,3 のペプチド阻害剤(100nM)は、TAS-103 誘導アポトーシスを抑制した。以上の結果より、TAS-103 はアポトーシス活性をもち、シグナル伝達経路の下流にBcl-2, Caspase family が存在することが示唆された。