ポスターセッション

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トポイソメラーゼ I及びII阻害作用を有する新規抗癌剤TAS-103に対する耐性細胞の樹立とその解析：青柳芳美¹,小武内尚¹,宇津木照洋¹,桑野信彦²,山田雄次¹ （¹大鵬薬品・第一がん研,²九大・医・生化）

Establishement and analysis of cells resistant to TAS-103, inhibiting topoisomerase I and II : Yoshimi AOYAGI, Takashi KOBUNAI, Teruhiro UTSUGI, Michihiko KUWANO, Yuji YAMADA (Hanno Res. Center, Taiho Pharmaceutical CO., LTD., Dept.,Biochem.,Kyushu Univ.)

[目的]トポイソメラーゼ（トポ）I及びII阻害作用を有する新規抗癌剤TAS-103に対する耐性細胞を樹立し、その耐性要因を解析した。
[方法]ヒト大腸癌DLD-1,ヒト肺腺癌A549, マウス白血病P388細胞をTAS-103の濃度をstepwiseに上げて培養することによりTAS-103耐性細胞(DLD/TAS, A549/TAS,P388/TAS)を樹立した。各耐性株について、種々の抗癌剤に対する交叉耐性、トポI及びIIの活性と発現量、DNA-protein complexの形成量、TAS-103の細胞内蓄積量、薬剤排出関連膜蛋白(P-gp,MRP)の発現量を測定し、親株と比較した。
[結果及び考察]DLD/TASはVP-16,ADR,SN-38に交叉耐性または部分交叉耐性を示し、トポI及びIIの活性がいづれも低下していた。細胞内蓄積量の低下は僅かでP-gp,MRP量の変化はなかった。P388/TASではVP-16,ADRに対してのみ交叉耐性を示し、トポI活性の変化はなかったがトポIIの活性が低下していた。　A549/TASはVP-16,VCRに弱い交叉耐性を示し、トポI及びII活性の変化は僅かであったが、DNA-protein complexの形成量が低下していた。また、TAS-103の蓄積量が著しく低下しており、MRPの発現亢進も認められた。
以上の結果よりTAS-103の細胞内分子標的はトポI及びIIであることが強く示唆された。