ポスターセッション

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新規tyrphostin TX-1123の分子設計 ：低ミトコンドリア・サイトトキシン活性をもつprotein tyrosine kinase 阻害剤の創製：堀　均^１，石橋賢樹^１，葛西宗江^１，宇都義浩^１，永沢秀子^１，上原至雅²（^１徳島大・工・生物工学 ，²国立感染研・生物活性物質）

Molecular design of new tyrphostin TX-1123: Development of protein tyrosine kinase inhibitor with low mitochondrial cytotoxicity: Hitoshi HORI¹, Masaki ISHIBASHI¹, Soko KASAI¹, Yoshihiro UTO¹, HidekoNAGASAWA¹, Yoshimasa UEHARA² (¹Dept. Biol. Sci. Tech., Fac. Engg., Univ.Tokushima, ²Dept. Bioactive Molecules, Natl. Inst. Infectious Diseases)

【目的】protein tyrosine kinase(PTK)阻害剤tyrphostin AG17は制がん剤として検討されているが，強力なミトコンドリア・サイトトキシン活性もあり，副作用の点で問題がある．我々は低ミトコンドリア・サイトトキシン活性をもつPTK 阻害剤の創製を目的に，TX-1123及びその誘導体のミトコンドリア・サイトトキシン活性を検討した．
【方法】TX-1123 (2-{[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphenyl] methylene}-4-cyclopentene-1,3-dione)はAG17の分子モデリングにより分子設計，合成した．ミトコンドリア・サイトトキシン活性として，アンカップラー作用（最大アンカップラー作用濃度：C_max)を酸素消費速度から，ATP合成阻害活性（IC₅₀)をpH変化により評価した．
【結果】TX-1123およびそのすべての誘導体のアンカップラー作用およびATP合成阻害活性はAG17と比較して低い値であった．TX-1123のアンカップラー作用はC_max=3μMで，ATP合成阻害活性はIC₅₀＝4 μMで，AG17ではC_max=18 nMおよびIC₅₀＝2.1 nMであった．以上の結果はTX-1123がAG17より臨床応用できるPTK阻害活性をもつ新規tyrphostin系制がん剤になる可能性を示唆する．